启动提交BLA（生物制品许可申请）逾两年半后，君实生物（01877.HK；688180.SH）核心产品特瑞普利单抗成为首个成功闯关美国市场的国产PD-1抑制剂。

　　10月29日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（中文商品名：拓益；美国商品名：LOQTORZI）的生物制品许可申请（BLA）于近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。该产品获批的适应症为，特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗、特瑞普利单抗单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者。

　　特瑞普利单抗于2018年12月获得国家药监局批准上市，是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物。虽然中国的PD-1抑制剂市场已经“内卷”成一片红海，但特瑞普利单抗仍在第一竞争梯队站稳了脚跟，与百济神州（688235.SH；06160.HK；BGEN.US）的替雷利珠单抗（商品名：百泽安）、恒瑞医药（600276.SH）的卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡），以及信达生物（01801.HK）的信迪利单抗（商品名：达伯舒）并称为“国产PD-1四小龙”。

　　美国是全球最大的创新药消费市场，因此也被众多生物医药企业视作“出海”的第一站。而在拿下美国市场“入场券”后，特瑞普利单抗的“出海”步伐有望提速。

　　在10月30日举行的媒体沟通会上，君实生物高级副总裁姚盛告诉时代财经，目前特瑞普利单抗在欧盟有两项适应症正在审评，分别是鼻咽癌的一线治疗和食管癌的一线治疗，现在正在等待生产和临床现场核查。“美国FDA有一系列的合作监管部门，其中包括澳大利亚、新加坡等国家的监管部门，我们会在获得美国FDA批准之后寻求在这些国家的获批，一般来说在半年之内也会获批。”

　　PIC/S，全称为国际药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme），是一个国际药品检查领域的权威机构，其成员国包括美国、英国、澳大利亚等全球50余个国家和地区，各成员国之间通常允许互认GMP检查评估结果。这意味着，对于特瑞普利单抗来说，美国FDA的批准是一把通向更广阔的国际市场的“钥匙”。

　　“我们还有一个全球First-in-class（全球首创）的BTLA抗体（tifcemalimab），它和PD-1抗体有很好的协同作用，治疗小细胞肺癌的全球多中心Ⅲ期临床正在开展，tifcemalimab将会是我们下一个国际化的目标。”姚盛对时代财经表示。

　　一波三折的FDA闯关路

　　君实生物“逐梦FDA”之路始于2016年。姚盛透露，2016年，特瑞普利单抗正式进入临床研究阶段，彼时君实生物就已经确定了中美双报的目标，希望将特瑞普利单抗打造成为一款国际性的药物。

　　2017年，特瑞普利单抗在美国获准进入临床试验；2020年，特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌获得美国FDA突破性疗法认定；2021年3月，君实生物向美国FDA滚动提交特瑞普利单抗的BLA，并于同年10月获得受理，被授予优先审评资格。如果顺利，美国FDA对特瑞普利单抗的审评会将在8个月内完成。

　　但由于种种始料未及的意外，特瑞普利单抗最终未能如期获得上市批准。

　　2022年3月，美国FDA拒绝了信达生物/礼来提交的PD-1抑制剂信迪利单抗的上市申请，这被视作是美国FDA对PD-1单抗药物审批收紧的信号。

　　2022年5月，君实生物表示收到了美国FDA关于特瑞普利单抗BLA的回复信，信中要求进行一项质控流程变更，君实生物计划与美国FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提前该BLA。

　　据了解，君实生物的苏州吴中生产基地将负责特瑞普利单抗在美国市场的商业化生产需求。在批准申请之前，美国FDA必须到生产设施现场进行检查。但受新冠疫情的相关旅行限制，包括特瑞普利单抗在内的多款“闯美”的中国创新药的审批都受到了影响。

　　为了通过美国FDA的生产基地许可前检查（Pre-License Inspection，PLI），君实生物做了充分准备。据君实生物在媒体沟通会上透露的信息，君实生物工厂方面至少接受了10多轮FDA提的信息要求（IR），包括FDA通过4轮FORM-4003信息要求君实生物为检查而提供一系列的文件资料（800+份），供FDA远程线上审计和线下的现场审计，为FDA做预审工作。

　　2023年5月，3名美国FDA检查员终于抵达中国，并对君实生物展开了为期10天的现场动态检查。核查完成后，美国FDA派出的核查团队仅向君实生物出具了3条观察意见，大约半页。

　　尽管特瑞普利单抗获得美国FDA上市批准的时间比最初预期迟来了一年多，但在谈及得知获批的心情时，君实生物首席执行官李宁仍然难掩激动的心情。

　　“多年的努力，终于得到了我们所希望的结果。在此之前，我们就相信一定能成功拿到批件，只是时间早晚的问题，一年前我们就期待着（BLA批件）要落地了。”李宁称。

　　预计年销售额2亿美元

　　对于生物医药界来说，PD-(L)1是个难得一遇的现象级靶点。2014年，百时美施贵宝（BMY.US）的纳武利尤单抗（商品名：Opdivo，俗称“O药”）和默沙东（MRK.US）帕博利珠单抗（商品名：Keytruda，俗称“K药”）相继获批上市，PD-1大战由此拉开帷幕。

　　经过9年的鏖战，K药已经稳坐PD-(L)1赛道的TOP1位置。2022年，K药的销售额达到209.4亿美元，距离登顶全球最畅销药物榜仅一步之遥。目前，K药在美国已经获批了超过40项适应症。

　　在美国，特瑞普利单抗是第7款获批的PD-(L)1抑制剂。作为后来者，要冲出重围并非易事。君实生物选择了差异化的打法。

　　鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13万。由于原发肿瘤位置的原因，很少采用手术治疗，针对局限性癌症主要采用放疗或放化疗结合进行治疗。

　　特瑞普利单抗是第一款获得美国FDA批准用于治疗鼻咽癌的PD-1抑制剂，此前默沙东和诺华都曾尝试挑战鼻咽癌适应症，但均未收获成功。

　　特瑞普利单抗的临床试验结果表明，特瑞普利单抗联合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低48%，死亡风险降低37%。此外，接受该联合疗法治疗的患者可获得更高的客观缓解率（ORR），更长的持续缓解时间（DoR）和更高的疾病控制率（DCR），且未发现新的安全性信号；另一项研究则表明，特瑞普利单抗在既往化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中表现出持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性，患者ORR为20.5%，DCR为40.0%，中位OS达17.4个月。

　　“你的产品一定要有特点，有差异化。在这种情况下，你在海外市场的竞争就会有相当的优势；如果你没有差异化，那么优势就不存在，出海的路会更加的艰难。”李宁说。

　　姚盛也指出，在审评时，美国FDA对产品能否解决未被满足的临床需求非常看重，鼻咽癌就是一个临床需求未被满足的适应症。“我们跟标准疗法相比延长了无进展生存期（PFS），达到21.4个月，相对标准治疗化疗延长了13个月，结果还是非常惊人的。”

　　不过，需要指出的是，鼻咽癌的发病率呈现较明显的地域特征，中国2020年新发鼻咽癌占全球近一半，尤其以南方省份多见。美国不是鼻咽癌的高发地区，在鼻咽癌适应症上的布局能为特瑞普利单抗带来多大的业绩增量，是市场关注的焦点。

　　据君实生物的合作伙伴Coherus BioSciences预估，特瑞普利单抗预计将在明年第一季度在美国市场正式投入使用，美国每年有2000例鼻咽癌新发患者，当地市场年销售峰值大概2亿美元，预计在2年内能达到销售峰值。

　　李宁表示，特瑞普利单抗在美国的定价会在上市前公布。

　　除了欧美市场外，特瑞普利单抗也在加快布局东南亚市场。姚盛指出，东南亚也是鼻咽癌的高发地区之一，君实生物通过与Dr.Reddys以及康联达两个合作方的合作，可以几乎覆盖整个东南亚地区，届时特瑞普利单抗的商业化市场可以覆盖全球约80%的鼻咽癌患者。

　　2023年3月，君实生物宣布与康哲药业（00867.HK）控股子公司康联达在新加坡设立合资公司，在东南亚九国合作开发、商业化特瑞普利单抗。

　　东南亚地区的主要国家新加坡、泰国、马来西亚都是PIC/S成员，这意味着特瑞普利单抗登陆东南亚市场也已经进入倒计时。

　　君实生物表示，公司将持续拓展全球商业化网络，未来将覆盖超过50个国家。

（文章来源：时代财经）